Третья часть трилогии Сэма Рэйми о Человеке-пауке продолжает историю Питера Паркера спустя несколько лет после событий второй ленты. У героя вроде бы складывается идеальная жизнь: он успевает на учебу, жители Нью-Йорка считают его настоящим героем, отношения с возлюбленной Мэри Джейн крепкие, и Питер даже планирует сделать ей предложение.
Жизнь мистера Джонса — это постоянный баланс на тонкой грани: приступы эйфории и неконтролируемой активности сменяются глубочайшей апатией и отчаянием, каждый его поступок может оказаться как безобидным, так и смертельно опасным для него и окружающих. Последний шанс удержать его от трагедии — лечение в закрытой психиатрической клинике, куда он попадает под наблюдение опытного врача Либби Боуэн.