Сольная история Харли Квинн из вселенной DC, действие которой разворачивается сразу после её разрыва с Джокером. Девушка решает показать всему Готэму, что она больше не находится в тени знаменитого злодея: для публичного заявления о независимости она взрывает тот самый химический завод, где когда-то зародилась их любовь.
Действие фильма разворачивается в постапокалиптическом будущем, где человечество едва пережило глобальную войну с вампирами. Победа была достигнута с огромным трудом, и после завершения конфликта власть в мире перешла к жесткой тоталитарной церкви, которая диктует обществу строгие правила и ограничивает любые проявления свободы.